Il concetto globale dell’invecchiamento : lo squilibro tra degradazione e riparazione.

Il sistema più accreditato attualmente fa intervenire come elemento centrale del processo di senescenza l’equilibrio tra i fenomeni di degradazione e di riparazione dell’organismo. In questo sistema, l’invecchiamento sarebbe il risultato della lotta permanente ma sempre fatale tra l’efficacia dei sistemi di mantenimento e di riparazione dell’organismo, e dell’intensità di alcuni processi che tendono ad alterarlo e degradarlo. L’equilibrio di forze in gioco è influenzato in modo variabile da fattori energetici, genetici e ambientali propri a ciascun individuo. Tuttavia, almeno due aggressori partecipano in misura maggiore ai processi di distruzione dell’organismo: le forme attive dell’ossigeno o radicali liberi, e alcuni zuccheri abbondantemente presenti nell’organismo come il glucosio.

• I radicali liberi
  Al pari di qualsiasi macchina, la cellula ha bisogno di energia per funzionare, e il 90% dell’energia richiesta per garantire il funzionamento cellulare proviene dall’ossigeno respirato. All’interno delle cellule sono presenti organi specializzati nella produzione di energia: questi minuscoli generatori, i mitocondri, sono dotati di sistemi enzimatici che impiegano l’ossigeno per formare delle molecole di ATP (adenosina trifosfato) durante una reazione chimica detta fosforilazione ossidativa. L’ATP rappresenta una forma di energia direttamente utilizzabile da parte delle cellule, e durante questa reazione chimica alcune molecole tossiche derivate dall’ossigeno sfuggono al complesso enzimatico mitocrondiale. Queste forme attive di ossigeno sono più note con il nome di “radicali liberi”, anche se non tutta appartengono a questa categoria chimica. Le forme attivate dell’ossigeno sono quindi prodotti intermedi e obbligatori del normale metabolismo ossidativo, e rappresentano il prezzo da pagare per produrre energia a partire dall’ossigeno. I radicali liberi sono molecole instabili, alla ricerca di elettroni e quindi capaci di reagire immediatamente con altre specie molecolari delle quali alterano la struttura chimica e le proprietà biologiche.

La generazione di radicali liberi aumenta con l’invecchiamento man mano che si deteriora la funzione mitocondriale, e anche se la produzione di energia è la maggiore responsabile della generazione di queste forme attivate dell’ossigeno, altre attività metaboliche producono radicali liberi nell’organismo: per esempio, la sollecitazione dei diversi sistemi di disintossicazione dalle sostanze che ingeriamo, e la stimolazione dei globuli bianchi a opera di processi infiammatori o infettivi si accompagnano a una produzione importante di radicali liberi derivati dall’ossigeno. Altri radicali liberi si formano invece a partire dall’azoto, e in piccola quantità queste specie molecolari vengono impiegate da alcune cellule come mezzo di comunicazione. Prodotte in eccesso, esse hanno la stessa tossicità dei radicali liberi derivati dall’ossigeno. Le scorie cellulari dovute ai radicali liberi sono implicate in numerose condizioni patologiche legate all’età, in particolare all’aterosclerosi, all’artrite, all’atrofia muscolare, alla cataratta, ad alcune patologie degenerative polmonari e neurologiche e anche nel cancro. Molti studi hanno evidenziato in alcune specie animali la correlazione esistente tra le scorie cellulari ossidative e la longevità.

• Gli zuccheri
  Per molti anni si è creduto che lo zucchero più abbondante nel nostro organismo, il glucosio, fosse biologicamente inerte: il glucosio può invece reagire nell’organismo con le proteine, ma anche con il DNA e i grassi (lipidi). Si tratta di reazioni chimiche dette di glicazione, che non richiedono l’intervento enzimatico. La reazione del glucosio e di altri zuccheri alle proteine fu scoperta nel 1912 da un chimico, Louis Camille Maillard, e anche se il fenomeno della glicazione era noto ai chimici del tempo, solo verso la metà degli anni ’70 i biologi hanno iniziato ad accettare il fatto che le reazioni di Maillard potevano prodursi nell’organismo. Ancora più recentemente il loro ruolo è stato riconosciuto in alcune manifestazioni patologiche comuni al diabete e all’invecchiamento. Alcune reazioni sperimentali di Maillard sono osservabili da ciascuno di ogni giorno: sono infatti le responsabili dell’imbrunimento delle carni durante la cottura. In queste condizioni, il calore accelera notevolmente la velocità di reazione tra il glucosio e le proteine contenute nella carne, mentre nell’organismo le reazioni di Maillard sono ovviamente molto più lente. Il complesso zucchero-proteine è in grado di dare inizio a una reazione a catena che conduce in qualche giorno alla formazione di prodotti intermediari reversibili, che si disidratano, si condensano e si organizzano in qualche settimana in composti irreversibili chiamati AGE (Advanced Glycosylation End Products).
  
  Gli AGE inducono il legame irreversibile delle molecole tra di loro e alterano in tal modo le loro proprietà fisico-chimiche e biologiche. Questi prodotti della glicosilazione si accumulano nei pazienti diabetici e nelle persone anziane, e sono responsabili di molte modificazioni fisiopatologiche comuni a entrambe le popolazioni. Il legame a ponte delle proteine del collagene, per esempio, contribuisce alla rigidità e alla perdita di elasticità dei tessuti ma anche all’ispessimento delle pareti capillari che si osservano nel diabete o nell’invecchiamento. La modifica delle proteine è inoltre coinvolta nell’opacizzazione del cristallino nella cataratta, una patologia oftalmica frequente sia nei diabetici, sia negli anziani. La glicazione degli acidi nucleici può essere all’origine delle mutazioni del DNA perché altera le sue capacità di replicazione e di trascrizione. La formazione degli AGE sui lipidi prova inoltre la loro ossidazione, e favorisce lo sviluppo di lesioni vascolari ateromatose. Oltre ai legami a ponte tra molecole a emivita lunga, gli AGE sono in grado di rendere viscose le molecole plasmatiche a rinnovamento rapido, che si tratti di albumina, di anticorpi o di colesterolo LDL. Il legame a ponte tra le proteine e l’intrappolamento di diverse molecole da parte degli AGE contribuiscono invece allo sviluppo dell’aterosclerosi, delle patologie renali, vascolari e neurologiche sia in soggetti con diabete, sia in soggetti anziani. In particolare, i prodotti della glicazione potrebbero essere responsabili della patogenesi della malattia di Alzheimer, poiché in questa malattia si osserva un accumulo di queste sostanze a livello della zona di degenerazione neuronale. Infine, esiste purtroppo una sinergia tra il processo di formazione dei radicali liberi e quello dei prodotti della glicazione: la generazione di questi prodotti tossici aumenta considerevolmente con l’età, producendo un’aggressione congiunta delle macromolecole da parte dei processi ossidativi, e il processo di glicazione. Questo doppio meccanismo è noto come glicossidazione.

I mezzi di difesa

• i meccanismi antiossidanti
  La cellula è provvista di enzimi come la superossidodismutasi, la glutationperossidasi e la catalasi il cui ruolo consiste nel disintossicare i radicali liberi, ma essa impiega anche alcune molecole che cedono elettroni, come le vitamine E, A e C che neutralizzano almeno in parte i radicali liberi

• gli enzimi di riparazione
  La cellula è provvista anche di altri sistemi enzimatici che consentono di identificare, riparare e/o eliminare le molecole ossidate, che si tratti di proteine, di lipidi (grassi) o di acidi nucleici

• il rinnovamento cellulare
  Esiste infine un meccanismo che consente sia di evitare l’accumulo dei composti degradati, sia di assicurarne la rigenerazione: si tratta del rinnovamento cellulare. Ogni ciclo di divisione cellulare conduce alla sintesi di una cellula equivalente di molecole “fresche”, e comporta una diluizione delle molecole danneggiate all’interno di ciascuna cellula figlia. Sfortunatamente, i meccanismi protettivi sono essi stessi sottoposti all’azione di questi prodotti deleteri, e inoltre la loro attività tende a diminuire con il progredire dell’età. L’invecchiamento sembra quindi essere, in parte, la conseguenza della progressiva incapacità dell’organismo di gestire lo stress glicossidativo.

Questo schema molto semplificato dei meccanismi biologici della senescenza non corrisponde che in parte alla realtà, tuttavia è importante capire che la vecchiaia è in primo luogo un’alterazione molecolare. Le lesioni molecolari sono responsabilità della disfunzionalità e dell’invecchiamento cellulare, il quale a sua volta provoca l’invecchiamento organico, quello sistemico e infine quello dell’organismo.